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二、两只小鼠的江湖
2018年诺贝尔生理学或医学奖得主James Allison和Tasuku Honjo
前言
2018年10月1日， 美国的James Allison博士和日本的Tasuku Honjo博士因为在肿瘤免疫治疗中的奠基性发现而获得诺贝尔生理或医学奖。
本文对两位获奖者和华人科学家陈列平在这一领域做出的贡献有简短的介绍。
更重要的是，我们希望能够展示诺奖级科学发现转变为造福人类、改变世界的医疗手段的艰难历程。
这一历程需要众多的科学家、医药人、和企业家艰苦卓绝的奋斗，也需要大众、政府和投资界长期一贯的支持。
这是他们的故事。
这是我们的故事。
撰文 | 金淘沙拣
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2014年7月7日，百时美施贵宝（BMS）的Opdivo (简称O药)在日本被批准上市，用于治疗黑色素瘤。
O药成为世界上第一个上市的靶向PD-1的抗体药。
这一里程碑式的事件标志着癌症免疫疗法在经历了百年挫折后终于登上了世界中心舞台， 在聚光灯下开始发出耀眼的光芒。
BMS的癌症科研资深副总裁纽斯·朗博 (Nils Lonberg)和北加州的同事们互相击掌庆贺。
他们期待O药在美国也会很快被批准。
但他们也知道，O药的竞争者，默沙东的Keytruda (简称K药)，随时也会通过美国FDA的审批。
在生物制药行业中，竞争是常态。
没有竞争的项目反而令人担忧——你认为是宝贝的项目，如果别人都不看好，那一定有他们的原因。
那天晚上，朗博辗转反侧，思绪万千。
他想起1993年夏天，他和团队看到小鼠DNA测序结果时欣喜若狂，打开香槟庆贺的场面。
他想起1996年他的科研团队只剩下两个人，他的公司为了生存而寄人篱下的那段最黑暗的日子。
他想起2009年夏天他坐在约翰霍普金斯大学会议室里，看到O药（当时还叫MDX-1106）一期临床试验数据时经历的震撼和幸福。
点点滴滴、起起伏伏的往事从心里的某个角落一股脑儿地都翻腾出来。
像温泉中一串串不断上升的气泡一样，大大小小的瞬间争相浮出水面，接连绽放，融成一团温暖的水汽，包围着他，挟裹着他，滑入梦乡，飘回历史。
单克隆抗体技术的崛起和产业化
20世纪70年代初，分子生物学革命开始席卷世界。
1973年DNA重组技术的建立直接导致了第一代生物技术公司的诞生。
其中最著名的是基因泰克（Genentech）和安进（Amgen）。
通过DNA重组技术，这些公司首先摘取了生物药树上低悬着的果子，开发细胞因子和生长因子类蛋白药。
安进赖以起家的是促红细胞生成素（epogen）和促白细胞生成素（neupogen）。
基因克隆公司最开始创收的两个产品是重组人源生长激素和胰岛素。
1975年，单克隆抗体杂交瘤技术诞生（César Milstein和George K?hler）。
它孕育了第二代生物技术公司。
抗体是脊椎动物的免疫系统针对入侵抗原而产生的一大类蛋白质，通常在血液中发现。
它们由B淋巴细胞产生，其主要功能是识别并结合特定的抗原，再通知免疫系统的其它成员。
如果不考虑抗体种类转换的话，每个B细胞只产生一种抗体。
针对同一抗原，人体内一般总能找到一系列结合它的不同部位（表位）、拥有不同氨基酸序列的抗体。
在血清中发现的这种针对同一抗原的天然抗体混合物被称之为多克隆抗体。
每个正常人都有至少数百万种不同的抗体在血液中循环，可以结合不同抗原、不同表位。
让我们把抗体想象成在人的血液里飘浮着的成千上万个双齿的小叉。
每个小叉的每个齿都可以黏结一个特定抗原的一个特定部位，这样一个双齿叉可以结合两个同样的抗原。
抗原则可以是外来或病变的蛋白，甚至包括入侵病原体（真菌、细菌、病毒等）的RNA、DNA或多聚糖。
每个双齿小叉抗体（免疫球蛋白）由两个相同的长多肽（重链），和两个相同短多肽（轻链）组成。
小叉与小叉之间在结构上的主要差异是位于齿端的可变区——这些可变区决定着抗体的抗原特异性。
小叉的柄部由一系列氨基酸序列基本不变的区域组成——我们称之为恒定区。
恒定区可以与细胞表面受体或补体系统蛋白相互作用，从而触发宿主效应功能（effector function)，比如裂解入侵细胞或吞噬外来病原。
简单来说，叉齿负责识别抗原，而叉柄则帮助宿主决定如何处置抗原。
于此同时，重链的恒定区也决定抗体的种类（人体有五类抗体：A, D, G, E, 和M）。
本文涉及的主要是免疫球蛋白G或IgG。
用双齿叉打比方只是一个简化的模型。
实际上，抗体分子是很有弹性和柔性的，形状也不是明显的“Y”形。
在电子显微镜下它看起来更像三个球堆成的“品”字。
抗体是比较大的分子，分子量约在150KD左右，是水分子的8千多倍。
它宽约4纳米，长约11纳米。
如果把一个血小板细胞想象成一个西瓜那么大的话，那一个抗体分子只有西瓜籽那么大。
当抗体理论日益成熟时，科学家们自然想到下一个从科学到技术的飞跃：用抗体作为蛋白药来治疗癌症、感染等疾病。
抗体药具有两个天然的优势：1）抗体和靶点可以高特异性地、紧密地结合，不会滥伤无辜。
同小分子药相比，副作用小。
2）IgG抗体在体内的半衰期长，一次注射可以保持药效两、三周甚至超过一个月。
然而，把这一想法变成现实需要逾越几个障碍：1）除非在一些特殊的应用中，比如解毒、抗感染等等，多克隆抗体很难被开发为药物。
要想保持药物的稳定性、重复性、和可靠性，单一分子的抗体或单克隆抗体（单抗）更适合用于治疗。
2）从多克隆抗体中纯化和生产单克隆抗体的过程及其艰难和复杂。
3）对于人体里的大部分靶蛋白，健康人的免疫系统不会把它们当成入侵蛋白，也就不会产生抗体。
靶向人蛋白的抗体通常需要在其它动物中产生，比如小鼠。
单克隆抗体杂交瘤技术解决了这几个问题。
表达特定单克隆抗体的杂交瘤细胞可以被筛选出来，并可无限地传代下去。
这使针对某一靶点开发单抗药成为可能。
由于两个发明人没有申请专利保护，新一代的生物技术公司纷纷以杂交瘤技术为基础，将其产业化。
其中最著名的是位于美国圣地亚哥的Hybritech公司。
它成立于1978年，之后在1986年被礼来收购。
Hybritech把单抗技术主要应用在诊断方面，比如前列腺癌检测盒和怀孕测试盒。
被礼来收购后，Hybritech的前员工又随风飘撒，落地生根，分头创建了大大小小数十家生物技术公司。
可以说，今天在美国排名第三的圣地亚哥生物技术产业群（排名在北加州和波士顿地区之后）是由Hybritech公司缔造出来的。
单抗在治疗方面也开始了缓慢而稳定的进展。
1986年，也就是在Niels Jerne, César Milstein和George
K?hler凭借单抗杂交瘤技术获得诺贝尔奖后的第二年，强生的Orthoclone OKT3成为第一个被美国FDA批准的单抗药，用于防止肾脏移植后的宿主排斥。
但直到9年以后，第二个抗体药——礼来和强生的ReoPro——才于1995年在美国上市，被用来抑制血栓形成。
第一个单克隆抗体药Orthoclone OKT3来自于小鼠，它的氨基酸序列都是鼠源的。
鼠源抗体在给病人服用过程中常常遇到一些问题：1）人体把这些单抗药当作异体蛋白，会产生免疫排斥。
2）免疫排斥使单抗药很快从病人体内被清除掉，大大降低了它们应有的疗效。
尤其治疗慢性疾病需要长期服用的情况下，鼠源单抗药在后续注射时疗效甚微；3）少数病例中，鼠源抗体会引起严重的过敏反应，甚至导致了个别病人的死亡。
因此，早期单抗药的销售始终没有腾飞——Orthoclone OKT3的年销售额仅有1千万美元左右。
单抗药要想在江湖上立足，要想在医学上有更广泛的应用，必须要转变成人源化抗体或人源抗体。
这里我们有必要区分一下人源化抗体和人源抗体。
人源化抗体一般是以鼠源抗体为基础，通过更换蛋白片断和置换部分氨基酸序列， 使抗体的最终氨基酸序列更接近人源的。
而人源抗体是任何能被人体B细胞表达的抗体，其氨基酸序列是100%由人的基因编码的。
20世纪90年代，以美国为主出现了几十家生物技术公司。
他们个个身怀绝技——他们的技术平台都是围绕如何将抗体人源化或直接产生人源抗体而建立的，他们的目的都是将抗体药发扬光大。
单抗药的江湖门派众多，但成长的道路基本都大致相同：前期凭借技术平台与大金主——跨国制药公司合作，通过对外转让技术或项目，获取资金继续壮大。
中期开始由技术向产品转型，独立或半独立开发抗体药。
到了后期，如果这些抗体药取得良好的临床数据，他们往往会被大公司吞并。
新一代的生物技术公司又从大学的实验室里，或在被吞并公司的离职科学家、高管领导下成长起来，周而复始，代代更替。
波澜壮阔的历史画卷就此徐徐展开。
1985-2005年可以算作抗体药公司的春秋时代。
专注单克隆抗体药物研发的众多生物技术公司之间有合作，有竞争。
那段时期奠定了今天单抗药的辉煌——抗体药的全球年销售额如今已达到1000亿美元，相当于世界上排名第60名的国家（乌克兰）的GDP。
单抗药的春秋时代
以研发抗体药为主的公司在当时的江湖上分两大流派。
第一个流派可以称之为抗体蛋白工程派或人源化派。
单抗在小鼠中产生后，它的部分氨基酸序列或被置换，或被拼接组合，其最终目的是既不引起人的免疫排斥，又不降低它对靶抗原的亲和性。
这一流派又分为两个层次。
第一个层次是嵌合抗体（Chimeric antibody）: 抗体的恒定区都被置换成人的氨基酸序列。
嵌合单抗蛋白约33%的氨基酸序列来自小鼠，其余67%为人源的。
第二个层次是人源化抗体(Humanized
antibody)，即拿到针对某抗原的小鼠抗体后，只取其识别抗原的几段区域（CDR区域），把它们移植到人源抗体中。
人源化单抗中人源的序列占90%。
人源化单抗显然比嵌合单抗更有优势，引起免疫排斥或超敏的风险更低。
人源化单抗技术的代表公司为Protein Design Labs, 或PDL。
基因泰克几个著名的单抗药——Herceptin, Xolair和Avastin——的人源化都需要获得PDL的技术许可。
人源化单抗技术最大的缺点是缺乏通用的方法。
每个抗体分子的人源化，都需要个案分析、分子建模、大量的改造和试错。
即使这样，由于鼠源序列的存在，人源化单抗还是不能完全避免免疫排斥或超敏的风险。
抗体药的第二个流派是全人源单抗。
这一流派又分为两大门派：噬菌体展示和转基因小鼠。
用噬菌体展示技术产生抗体完全避免了动物的使用。
在这一技术中，先通过PCR技术建立一个以噬菌体质粒为载体的、表达无数个人源抗体可变区的基因库。
当大肠杆菌被这些质粒转染后，千百万个噬菌体被释放出来。
每个噬菌体表面呈现一个独特的抗体可变区片断。
含有这些噬菌体混合物的溶液，在流过附着特定抗原的固态基质后，粘在基质表面、洗不走的往往是呈现特异性抗体的噬菌体颗粒。
特异性抗体的基因再进一步被扩增、纯化。
这一流派的代表公司包括CAT和Dyax。
转基因小鼠技术出道虽晚，但技术优势却最为明显。
该技术通过转基因的手段把小鼠自身的抗体表达系统破坏掉，再引进人的抗体生成系统。
这种转基因小鼠针对某种抗原就可以直接产生全人源的抗体。
噬菌体展示和转基因小鼠在执行过程中各有千秋。
一般来说，噬菌体展示技术“先快后慢”，即找到针对某种靶蛋白的抗体很快，但选出的这个抗体和靶蛋白的亲和性往往不高，需要人工细调，更换个别氨基酸。
优化这一步费时费力，而且即使优化的抗体和通过转基因小鼠出来的抗体相比，亲和力可能还是相差一个数量级。
另外，在优化的过程中需要替换一些氨基酸，也就引进了被免疫排斥的风险。
转基因小鼠技术是“先慢后快”，将抗原注射到小鼠体内、产生特异抗体、制备杂交瘤细胞等前几步需要几个月的时间。
但一旦最初的抗体产生，其优化过程在小鼠体内继续完成，又快又好，并且不用担心免疫排斥的问题。
多年后，有了足够的数据，转基因小鼠技术带来的产品优势才显示出来。
在2017年的一篇论文中，作者对已经在市场上和至少进入二期临床试验的所有单抗药进行分析，发现与噬菌体展示相比，通过转基因小鼠研发出来的抗体药的成药性更好。
成药性的指标包括12项分指标，比如抗体自我聚合、非特异性结合等等。
转基因小鼠派的主要代表公司为Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix，也就是本文的真正主角。
我们要讲述的故事就从这里开始。
（读到这里，你完全可以在朋友面前吹牛了。
当别人问你O药和K药的区别时，你可以略作沉思，然后诚恳地说，从两个药的名字可以看出至少一点区别来。
K药的抗体名是Pembrolizumab, 是以zumab结尾的，所以K药是人源化单抗。
而O药的抗体名是Nivolumab，是以umab结尾的，所以O药是全人源单抗。
说完，你把目光继续投向无限的远方，你的余音还在屋里回荡。
)
GenPharm
GenPharm成立于1988年。
虽然公司的历史只有短短的9年，却在当代世界生物医药史上留下了浓墨重彩的一笔。
单抗药在今天药物市场的主导地位离不开由GenPharm在这一技术领域的开拓性的贡献。
1988年11月，GenPharm通过公司合并、重组正式成立。
它和基因泰克有一定的渊源——创始人Herman de Boer之前是基因泰克的高级科学家。
GenPharm的初期资金主要来自两个风投公司：Abingworth和Avalon Ventures。
GenPharm是一家控股公司，包括两个独立实体：一个在荷兰，一个在美国南旧金山市。
位于荷兰的子公司的主要技术是培育转基因奶牛，然后在其牛奶里提取重组蛋白；而美国的分公司的主要技术是培育转基因鼠，然后在鼠奶里提取重组蛋白。
但我们可以想象，给牛挤奶和给小鼠挤奶的操作还是有巨大差别的。
1990年代初，美国的GenPharm搬到硅谷的山景城，即今天谷歌总部所在的城市。
GenPharm的美国分公司的初始商业模式是开发转基因小鼠和大鼠，用作毒理学、免疫学、药物发现、和其他医学研究的模型。
实验动物模型业务带来了GenPharm的早期现金收益。
荷兰分公司后来改名GenePharming, 并在1991年8月产生了一个重大科研突破: 培育出世界上第一个转基因奶牛。
GenPharm在建立时并没有考虑用转基因动物生产单抗。
纽斯·朗博（Nils Lonberg）
1989年，33岁的朗博加入GenPharm, 任职资深科学家。
从此，他的科学生涯和公司的命运紧紧地捆绑在一起。
在将近30年的公司变迁中，从GenPharm到Medarex，从Medarex再到百时美施贵宝（BMS），朗博是动荡中唯一不变的恒量。
他的坚持保证了在公司换代中科学的连续性，也推动了转基因小鼠技术平台不断完善，最后结出累累硕果。
朗博在1985年从哈佛大学获得生化和分子生物学博士。
在Memorial Sloan-Kettering癌症中心做博士后的期间，他学会了转基因小鼠技术，也学会了给小鼠挤奶。
在加入GenPharm之前他曾在波士顿地区的百健(Biogen)生物技术公司工作过。
他性格开朗，目光睿智，思路敏捷。
虽然带有几分书呆子气，但谈起科学来，他总是眉飞色舞, 条理分明。
朗博加入GenPharm的目的就是建立一个远比在鼠奶里提取重组蛋白更加重要、影响也更加深远的技术平台——HuMAb技术。
HuMAb技术
HuMAb和其他转基因小鼠单抗技术的最终目标都是把小鼠的抗体表达系统完全置换成人的系统。
这样小鼠才能表达100%人源的抗体。
要想产生这样的小鼠，需要做两部分的工作：一是把小鼠自身的抗体轻链和重链蛋白表达破坏掉或抑制住，二是引入人的IgG（和IgM）全套表达系统。
其中第二部分工作最为艰辛。
人之所以能对任何一种抗原都能产生相应的抗体，是因为B细胞能产生几十亿种不同的抗体。
产生这种抗体多样性主要有三个机理：不同V、（D）、J基因区的组合；VDJ区之间链接区的碱基任意加减；和编码可变区的DNA高频率突变。
前两个机理是在B细胞生成过程中起作用，而第三个机理是B细胞遇到抗原后才发生的，是产生高亲和性抗体的主要分子进化机制。
要想在小鼠体内完全复制能产生具有如此多样性的人源抗体，最好能在小鼠胚胎干细胞里引进全套剧本：编码IgG轻链（l和k两种，我们这里以k链为主）的所有V，J和C区域的DNA（请参看图一和下图），编码重链的所有V、D、J、C区的DNA。
这些DNA加起来有数百万对碱基（约3Mb或3百万碱基对），其中k轻链基因组在2号染色体上，重链在14号染色体上。
靠普通的转基因手段（质粒转导）是不够用的。
不同的转基因小鼠技术之间的差别在于用什么样的方法引进大规模的基因群，和在多大程度上能够复制人源抗体表达系统。
在转进人源抗体基因后，抗体多样性的后两个机理——链接区的灵活性和可变区的DNA高频率突变——在小鼠中是否还保留，也需要实验证明。
我们如果把转基因小鼠生产人源抗体技术看作一个武林高手的内功的话，那么建立在该技术基础上研发针对某个靶点、某个疾病的单抗药产品则是具体的拳法或剑法。
内功越高，具体招数越能发挥出越大的威力。
而内功的高低则是人源抗体表达的多样性。
多样性越高，产生高亲和性、高成药性的抗体的概率也会越大。
在人体内，如果不考虑DNA高频突变一步，不考虑抗体种类(比如IgG或IgM), 抗体库可以具备1011种不同的抗体分子。
我们对其取对数的话，就得到11这个数字。
11层可以算作是内功的最高层。
需要注意的是，相邻的两层在抗体的多样性上相差10倍。
比如第5层的抗体多样性是第4层的10倍。
朗博和他的团队一方面与几所大学开展广泛合作，收购专利许可权，另一方面在公司的实验室里实践创新。
1990年9月，他们已经成功地在小鼠里表达出拥有人源重链的抗体。
1992年8月，他们成为世界上首家能够在小鼠里初步呈现人源IgG1和IgM抗体多样性的团队， 虽然这种多样性还不全面。
他们把DN**段（携带的最大基因序列含6万多对碱基（61Kb））注射到小鼠受精卵的前核里，再把20-30个转基因后的受精卵放到一根由胶皮管和玻璃管串联起来的细导管里，用嘴把它们吹到一个母鼠的输卵管里。
（朗博曾开玩笑说，他一生引以为豪的是，从没有把小鼠胚胎吸到嘴里过。
）在生下来的一窝窝鼠崽中，多个含有人源抗体基因的小鼠株被建立。
再通过杂交，最后的小鼠的基因组里有人源轻链的5个J区，重链的6个J区和至少8个D区。
这样通过序列组合，小鼠取得了有限的多样性，体内的人源抗体库的规模已达到了第6层。
1993年6月，GenPharm科研团队又更上一层楼。
他们改用酵母人工染色体（YAC）作为DNA载体，一次可将长达85kb的人源抗体重链基因片段通过脂质体转染的方式转进小鼠胚胎干细胞。
这个基因片段包含一个V区，所有的D（约30个）和J区（6个）和一个C区。
仅通过组合就可以表达180种（30x6）不同的抗体分子。
虽然这种多样性跟天然抗体多样性相比还相差甚远，但也是一个可喜的进展。
更重要的是他们掌握了一种能够转染大尺度DNA的方法。
被转染后的小鼠胚胎干细胞再被植入小鼠的早期胚胎中。
长大后的小鼠是一种嵌合体——既有小鼠的细胞，又有能表达人源抗体的B细胞。
这种小鼠成为HuMAb小鼠的前身。
HuMAb中的Hu代表Human或人，而MAb则代表单抗。
HuMAb就是人源单抗的意思。
但在确定HuMAb技术的可行性之前，GenPharm科研团队还需要证明关键一点：引进人源抗体基因的小鼠依然保存着抗体可变区的DNA高频突变的机制。
前文中提到，这个体细胞突变机制(Somatic Mutation)是产生抗体多样性的第三个机理，是产生高亲和性抗体的主要分子进化机制。
如果这个机制在转基因小鼠中没有保存，那就大大限制了整个技术平台的应用前景。
和噬菌体展示技术相比，HuMAb的最大潜在优势就是，抗体优化是通过DNA高频突变在小鼠体内自然完成。
可以说，没有DNA高频突变，就没有HuMAb技术平台。
还是在1993年的夏天，朗博和同事们第一次拿到了在抗原刺激后转基因小鼠的人源重链可变区DNA的测序结果。
体细胞突变确实还在发生！团队成员欢呼雀跃。
他们“嘭”地打开了一瓶香槟酒，共同庆祝这一历史时刻。
事后朗博在空酒瓶子上写下了日期，并拿回家收藏起来。
GenPharm早期商业模型和资金来源
GenPharm从技术变成产品有很长的路要走。
在有产品销售之前，GenPharm的资金主要来自四方面：1）为其他制药和生物公司提供合同服务；2）申请政府基金；3）接受风投公司或战略合作伙伴的股权投资；4）销售转基因小鼠模型。
从公司成立到1994年2月，GenPharm陆陆续续进行了多轮融资，总融资额超过5千万美元。
投资者包括著名的风投公司——Avalon, Fairfield, KPCB, Abingworth, Atlas,
NEA等，也包括一些制药企业——Genencor、礼来和Eisai 等。
另外在此期间，GenPharm也获得了多笔政府研究基金，总额接近1.1千万美元。
成为上市公司是让早期投资者获取回报的途径之一，也是任何高新企业能够源源不断募资的主要策略。
但在美国，股票市场对生物技术公司的热情是一阵阵儿的: 在一段时间里会对整个板块充满激情，而下段时间里却信心全无。
泡沫的膨胀和戳破交替上演，股价起起伏伏，而生物公司的IPO的窗口也就时开时关。
有时管理团队最重要的决定就是何时IPO，而一个公司的命运往往取决于它是否抓住了IPO的窗口。
1992年2月，GenPharm开始筹备IPO上市。
但还没等他们准备好，风向突然变了。
两家生物技术公司——Centocor和XOMA的单抗药都在三期临床试验中失败，生物股集体大跌，尤其是单抗公司。
IPO的窗口关闭。
他们只好将IPO计划推迟。
两年后，1994年1月，GenPharm又卷土重来，再次准备IPO。
他们正踌躇满志时，却冷不防从背后捅来一记夺命枪。
2月1日，距离GenPharm不到21英里的竞争对手Cell Genesys在加州法庭投了一纸诉状，控告GenPharm窃取他们的商业机密。
这桩案子使GenPharm的IPO计划再次搁浅，也差点毁掉整个公司。
Cell Genesys
Cell Genesys和GenPharm几乎同时在旧金山地区成立，并于1990年7月获得了7百万美元A轮融资。
投资者包括Mayfield, Robertson Stephens, Interwest和斯坦福大学。
Cell Genesys的科学领头人之一是艾亚·亚克波维茨(Aya Jakobovits)。
她也是公司最早的三名科研人员之一。
她在以色列的魏茨曼科研所获得博士学位。
在加州大学旧金山分校做博士后期间，她主攻小鼠胚胎干细胞方面的项目。
亚克波维茨本来计划在博士后的训练结束之后就返回以色列，但她临时决定在美国找一个分子生物学实验室先工作几个月。
这个决定改变了她的人生轨迹。
几个月变成了几年。
在她1989年加入Cell Genesys之前，她已在基因泰克工作了3年。
Cell
Genesys起家的技术是通过DNA同源重组来改变哺乳类细胞基因，在此基础上又衍生了三个开发方向：生产蛋白药、制备全人源的单抗、建立“通用供体细胞”用于基因治疗和细胞治疗。
亚克波维茨和她率领的20多人的科研团队专攻第二个方向。
这个团队包括分子生物学家、胚胎和小鼠专家、免疫学家和细胞学家。
在公司的联合创始人、阿尔伯特爱因斯坦医学院分子遗传系的主任Raju
Kucherlapati的帮助下，他们花了几年的时间创建了XenoMouse技术平台（Xeno是外来的，Mouse是小鼠， 两个词合起来代表着转基因小鼠）。
1991年6月，Cell
Genesys进入了公司早期最重要的战略合作——接受日本烟草公司的股权投资，建立人源抗体转基因小鼠，并成立合资企业Xenotech,
专门销售由转基因小鼠提供的单抗。
在随后的两年里，日本烟草公司提供了资金2千4百万美金。
1994年1月6日，双方又进一步扩展合作。
日本烟草再次注资2千万，Xenotech在1997年前开发的单抗药的北美权力将归Cell Genesys所有，而东亚地区的权力归日本烟草。
1992年10月，Cell Genesys通过私募融得9百万美元。
1993年1月，Cell Genesys抓住了股市的窗口，成功IPO，融资将近4.1千万美元。
同年11月，公司又通过后续股票发行募集了3.54千万美元。
同近邻的GenPharm相比，Cell Genesys财力优势比较明显。
在拥有了大金主的联盟和股市募资的渠道后，Cell Genesys在1993年底已储备了将近8.6千万的现金。
在继续完善XenoMouse技术的同时，它还对竞争对手GenPharm发起了致命的一击。
1994年
1994年对两个公司来说都是非常重要的一年。
2月份开始的那一场官司将两家公司拽入了长达3年的纠纷，最后几乎让GenPharm解体。
Cell Genesys的主要指控是GenPharm通过一个科学顾问窃取了敲除小鼠基因的技术机密。
这名顾问Frederick Alt当时在哥伦比亚大学任职，是一位著名的免疫学家、霍华德.休斯医学研究所的研究员。
他在1990年曾同时为两家公司提供咨询服务。
Cell Genesys指控他四年前尽管签了保密协议，还是把Cell Genesys的科研进展和专利申请情况通报给GenPharm。
另外，Cell Genesys 也试图证明GenPharm的关于敲除小鼠抗体基因的专利无效。
GenPharm和Alt立刻否认所有指控。
Cell Genesys的指控基本是建立在推测和怀疑上，没有什么具体的证据。
朗博曾经评论道，“他们在技术上明显落后，但在资金方面明显领先”。
Cell Genesys似乎想要通过法律手段来扳回技术上的劣势。
这起法律纠纷如乌云一般一直笼罩在GenPharm上空，数年不散。
但1994年也是科学上的一个里程碑。
在诉讼案接受受理两个月之后，GenPharm和Cell Genesys几乎于同一时间分别在《自然》和《自然-
遗传学》期刊上发表了重量级的论文，宣告了HuMAb和XenoMouse技术的正式建立。
每个技术平台实际上都要先产生四株小鼠。
第一株的小鼠中抗体重链通过DNA重组而被破坏，导致体内没有成熟的B细胞；第二株的自身k轻链被破坏，第三株和第四株则分别引进了人的重链和k轻链。
然后再通过四株小鼠之间多轮杂交而最终产生的小鼠只具有表达人源抗体的B细胞。
两个公司的不同在于第三株和第四株构建上的技术细节差异。
在HuMAb中，人抗体基因DNA是注射到小鼠受精卵的前核里。
引进的基因包括重链的3个V区，16个D区，6个J区，以及m和g1不变区（即可表达IgM又可表达IgG1），轻链的4个V区，5个J区和一个k不变区。
在XenoMouse中，携带在酵母人工染色体上的人源抗体基因是通过酵母原生质球和小鼠的胚胎干细胞融合而转到小鼠上。
引进的基因包括重链的5个V区，25个D区，6个J区，以及m和d不变区（即可表达IgM又可表达IgD），轻链的2个V区，5个J区和一个k 不变区。
双方的内力都已达到第8层，虽然离最高境界第11层还相差甚远，但当时世上已无人能出其右。
两个公司昂昂然比肩于硅谷，鸟瞰天下。
但谁也没想到，二者之间难以避免的战争不是在内力、武功上一决高低，而是在法庭上惨烈厮杀，在资金市场上重重围堵。
1994-1996：GenPharm的至暗时期
1994年3月，GenPharm反戈一击，对Cell Genesys启动了交叉诉讼。
在1996年2月，GenPharm又追加控诉Cell Genesys违反了反竞争法。
Cell Genesys矢口否认了他们打官司是为了扳回在技术竞争上的劣势，并成功地把法庭判决日期拖延到了1997年。
官司走向的不明朗和技术专利归属权的不确定性不但阻止了GenPharm 上市，也严重限制了它吸引新的融资和合作。
1994-1997年成为GenPharm的谷底期。
没有新的资金进来，GenPharm的血几乎流干。
为了让在荷兰的子公司不受法律纠纷的影响，1995年4月GenPharm董事会决定把GenePharming分离出去，成为一个独立的公司，更名为Pharming
B.V.。
这样股东在欧洲公司的利益可以得到保护。
为了保留现金，减少开支，GenPharm把其他所有业务都卖掉，只保留了HuMAb技术。
公司大规模裁员。
1994年的110名员工到了1995年底仅剩7人。
1994年那篇《自然》论文的18名作者中，有16名相继在95年和96年离开了公司。
朗博是留下的最后两位科学家之一。
公司把现有的实验室和办公场所转租给另一家生物技术公司，自己再搬到Genencor公司，借用一小块儿空间暂时寄居。
Genencor是GenPharm的股东之一。
朗博可以在Genencor实验室里做实验。
作为交换条件，他需要给Genencor公司提供一些咨询服务。
GenPharm基本只剩下一个壳，进入了半冬眠状态。
在那段黑暗的日子里，朗博也几度彷徨。
他在建立世界上最前沿的技术，却没有资源和团队的支持。
在实验室里劳累了一天后，他开车行驶在夜色笼罩下的101号高速公路上，看到公路另一侧一排排的发出白色灯光的车群奔流不息，而自己这侧的车流也在蜿蜒前行，无数个红色的尾灯灯光连成一片，延续到视野尽头。
他问自己，这一切都值得吗？公司还有希望吗？他能看到技术平台成功的那天吗？
这三年里GenPharm在科研上还是取得了一定的进展。
1996年5月发表在《自然生物技术》的一篇论文标志着GenPharm在抗体多样性上已达到第9层。
在该论文中，GenPharm还用改进后的小鼠及其衍生杂交瘤细胞产生出多个针对CD4的高亲合性的抗体。
CD4 是自身免疫疾病中的靶蛋白。
HuMAb被初步证明可以用来推出单抗药。
在那段时间里GenPharm的另一项主要业务是打官司。
在美国打官司是很昂贵的一件事。
GenPharm无法支付这笔律师费，便和律师事务所达成“胜诉分成”协议。
等到了1997年，GenPharm与Cell Genesys和解后，得到了3千万美元的补偿，其中律师拿走了一半。
1994-1996：Cell Genesys的裂变
在90年代中期，细胞治疗和基因治疗的概念炙手可热，吸引了各大制药公司的浓厚兴趣。
Cell Genesys因此大为受益。
1995年10月，Cell Genesys和德国的Hoechst公司达成协议，共同开发利用基因改造的T细胞来治疗艾滋病（同今天的CAR-T技术有些类似）。
Cell Genesys得到2千万美元的股权融资，并将来最多可获益1.4亿美元。
在这种形势下，Cell Genesys决定把重点放在基因和细胞治疗上。
以我们今天的眼光看，这两个方向没有错，但技术在当时还远不成熟。
在错误的历史节点做出了错误的决定，导致Cell Genesys在13年后草草收尾。
1996年6月27日，Cell Genesys把与抗体和XenoMouse有关的科研和业务都分离出来，成立一个子公司Abgenix。
母公司提供了1千万美元的启动资金，并把和日本烟草公司的合作也转到子公司上。
Abgenix分到了40名员工，亚克波维茨成为其科研掌门人。
其管线组合包括三个抗体候选药，一个是抗癌药，两个是抗炎症药。
Abgenix于1997年2月在《自然遗传》上发表的论文标志着XenoMouse技术平台的成熟。
在这篇论文中，将近200万碱基对(2Mb)的人源抗体基因通过两个酵母人工染色体被转入到小鼠的胚胎干细胞里。
最后的小鼠株(XenoMouse II)的B细胞高效地表达人源抗体。
其抗体基因包括了重链的66个V区和轻（k）链的32个V区，抗体的多样性已达到前所未有的第10层。
Abgenix团队也在XenoMouse II中对三个靶抗原（IL8, EGFR, 和TNFa）都能产生多种高亲和性、高特异性的人源抗体。
文章的另一个重要发现是引进的DN**断的大小不仅仅影响抗体库的规模，也影响B细胞发育和数量。
引进的片断越大，成熟和未成熟的B细胞的数量也越接近自然状态。
在技术上Abgenix此时已超过GenPharm， 独步江湖。
但这个技术统治地位并没有保留多久。
4个月以后，在同一期刊上发表的另一篇论文颠覆了整个转基因小鼠单抗技术的格局。
和解
从1996年10月到1997年1月，GenPharm陆续在美国获得了三项和转抗体基因小鼠有关的专利。
GenPharm确定了在知识产权的优势，开始反攻，起诉Abgenix及其母公司侵权。
1997年1月，Cell Genesys撤回了对GenPharm的诉讼，并开始谈判。
形势出现了大反转。
3月，两个公司签订了专利交叉许可协议。
双方在知识产权上不再有任何法律纠纷，都承认对方在转抗体基因小鼠技术上专利的合理性。
Cell Genesys和日本烟草公司分阶段支付3千万美金给GenPharm。
在经历了3年的麋战后，双方终于偃旗息鼓，可以各自专注于继续开发技术。
挣脱了身上绷紧的绳索，驱散了头上的乌云, GenPharm和Abgenix开始迎来了资本的注入，进入了高速增长阶段。
单抗药的研发进入了黄金时代。
几乎在和解的同时，GenPharm和Centocor签署了合作协议，将共同开发几种人源单抗药。
GenPharm最多可获益5千7百万美金。
Medarex收购GenPharm
1997年10月，总部位于新泽西州的一家已经在纳斯达克上市的生物技术公司Medarex以6220万美金的价格收购了GenPharm。
由于GenPharm刚从法律纠纷里解脱出来，这个收购价格可以说大大低估了公司的价值。
正如12年后BMS收购Medarex一样，收购方都捡了一个大便宜。
当然收购成功的一个重要前提是关键人才的保留。
在两次收购中，朗博都没有离开。
总部设在普林斯顿的Medarex名字中的Medar代表达特茅斯医学院，ex代表Essex化学公司。
但公司名字的由来和创建起源已经并不重要。
吞并了GenPharm之后，Medarex脱胎换骨成为HuMAb技术的传承人。
它甚至舍弃了公司的起始技术——把癌细胞和巨噬细胞拉到一起的双特异性单克隆抗体技术。
和基因/细胞治疗技术一样，双特异性单抗技术在今天成为热门，但在90年代还不成熟。
和Cell
Genesys不同的是，Medarex在面临策略性的决定时押对了宝，把所有资源都放到HuMAb技术上，并在随后的几年里将其发扬光大，又通过科研合作的方式使技术升级换代。
Medarex从此和Abgenix在技术和商业上展开了良性竞争，以致于两个公司平台衍生的产品占据了今天全人源抗体药的大半壁江山。
来自麒麟啤酒公司的超级小鼠
GenPharm/Medarex和Abgenix把内功练至极致，也只能达到第9层、第10层。
要想抗体多样性达到最高的第11层，要想实现在小鼠体内完整再现全套人源抗体库的终极目标，用现有常规手段很难实现。
现有技术能转进小鼠体内的基因的规模最多是2Mb。
但在1997年，Abgenix的《自然遗传》论文发表四个月后，这个极限却被轻松超越，第11层终于被攻破。
意外的是，这次超越没有发生在美国，而是在日本。
而且是在一家啤酒公司的实验室里。
完成这一创举的是日本的科学家石田功（Isao Ishida）。
他1989年曾在麻省理工学院Susumu Tonegawa实验室做博士后。
Tonegawa因为发现抗体多样性的遗传基础而在1987年独拿诺贝尔生理或医学奖。
石田功在加入日本麒麟啤酒公司（Kirin Brewery)
后，在公司支持下，于1992年启动了一个与公司业务完全无关的科研项目：用基因工程改造小鼠，表达人源抗体蛋白。
但他也不是全职做这个项目——他还同时从事转基因农作物的科研工作。
在5年后，当他和团队在《自然遗传》上发表了震惊世界的成果时，他也是《自然生物技术》的一篇关于转基因土豆的论文的5个作者之一。
在项目刚启动的时候，石田功基本上是单枪匹马。
他一直密切关注GenPharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix的进展，也熟读了两个公司在94年发表的论文。
他意识到，虽然美国的两个团队的技术处于领先地位，但他们的技术会遇到天花板。
不管用什么样的方式转基因，很难把人抗体重链或轻链的基因和其调控序列滴水不漏地全盘塞到小鼠细胞里。
除非把整个染色体或大的染色体片断转进去。
这恰恰是石田功做的。
人的抗体重链、轻链l、轻链k分别在染色体14号、22号和2号上。
当时学术界普遍认为通过转染色体的方式建立转基因动物是行不通的。
多一个或少一个染色体的干细胞将失去其多能性。
另外一个普遍的观点是染色体数的异常会导致细胞分裂时传代不稳定。
传几代后没有配对的染色体往往会丢失。
但石田功还是决定尝试一下。
石田功的实验设计的第一个巧妙之处是他挑选人的皮肤（成纤维）细胞作为染色体的来源。
皮肤细胞不表达抗体，所以它的抗体基因在转录上是沉默的，因而小鼠细胞没有排斥额外的染色体。
他的第二个巧妙之处是他把一个抗药性基因插到了人源染色体的抗体基因附近。
这样便于选择性地扩增带有人染色体片断的融合细胞，而且那段染色体往往带有人的抗体基因。
石田功的第三个巧妙之处在于采用了微细胞介导染色体转移技术（MMCT），一个在20年前被发明的用于体细胞的技术。
石田功通过人皮肤细胞和小鼠细胞的多轮融合，产生了几百个微细胞。
每个微细胞只含一个染色体片断或微染色体。
含有特定染色体片断的微细胞再和小鼠胚胎干细胞融合，然后再把融合好的细胞注射到小鼠的8细胞胚胎中。
产生的小鼠是嵌合型的，有的细胞带有额外的微染色体，有的不带。
但人的抗体库在小鼠的B细胞群里得到完整表达。
嵌合小鼠之间产生的后代会出现纯种的小鼠，每个细胞都携带41条染色体（正常小鼠的体细胞有40条或20对染色体）。
1997年6月，石田功把这一成果发表在《自然遗传》上，立刻引起轰动，被《纽约时报》和《华盛顿邮报》等多家媒体报道。
用染色体片断做载体，石田功团队把转基因的极限扩大了至少10倍。
抗体多样性的顶峰第11层触手可及。
这种用新方法改造的小鼠被命名为TC小鼠，或转染色体小鼠。
在文章发表后，Medarex和Abgenix都和麒麟公司联系，希望建立合作关系。
在2000年1月，麒麟公司和Medarex成为战略合作伙伴。
麒麟看重Medarex在知识产权上的主导地位。
而Medarex即可获得TC小鼠技术，又可获得资金（1千2百万美元）。
双方把各自的技术结合起来，通过TC小鼠和HuMAb小鼠杂交，产生了KM小鼠（K代表麒麟，M代表Medarex）。
KM小鼠的小鼠抗体基因被敲除，但携带人的14号和2号染色体片断。
在走过将近10年的历程后，达到第11层的终极小鼠终于问世。
Medarex: 1997-2005
从1997年起，Medarex进入了稳定上升阶段：在技术上不断强化、完善，在应用上不断寻找新的靶点，在财务上通过发行股权、寻求合作等多种方式源源不断地引进资金。
春去春来，花开花落，实验室里的小鼠传了一代又一代。
到了2005年，除了KM小鼠技术外，Medarex的技术组合还包括噬菌体展示技术、抗体药物耦合（ADC）技术和Potelligent技术。
ADC技术是通过2002年从湾区的另一家生物技术公司Corixa购买的UPT技术平台而获得。
而Potelligent技术是从BioWa公司通过授权获得的。
抗体药最常见的作用机理是和靶蛋白结合后，阻断靶蛋白和其它蛋白结合，中止后续的信号传导。
有时在癌症治疗中要想得到更显著的效果，仅仅靠阻断信号传导是不够的，还需要更强大的机理——比如将癌细胞杀死。
ADCC（抗体依赖性细胞毒性）就是这样一种机理。
Potelligent技术则是通过加工抗体恒定区附着的多糖的结构来加强ADCC作用。
所有这些技术被统一放在一个大的技术平台里，称之为UltiMAb技术, 或终极单抗技术。
内功已达到最高境界后，Medarex需要的是学尽天下武功：寻找靶点，开辟新的疾病治疗项目。
对任何一个适合抗体药的靶点（细胞表面或细胞外的抗原），Medarex基本可以保证快速地找到最有可能成药的抗体。
而这些靶点大多集中在癌症、炎症和感染等疾病中。
截至2005年底，Medarex有31个抗体药已经进入或者准备进入临床试验阶段。
这些单抗药大部分是通过HuMAb技术产生的。
由于KM小鼠技术建立较晚，只有几个临床前的候选药物是由该技术推出的。
Medarex管线里的候选药物有的是独立开发的，有的是共同开发的，还有的是替别的公司针对指定靶点研发的。
当时，世界上一共有37个来自小鼠的全人源抗体候选药处于临床阶段——由Medarex技术产生的有26个，其余的11个来自Abgenix技术。
MDX-010：第一个检查点抑制剂
Medarex管线中的领头药物是MDX-010（ipilimumab或现在市场上的Yervoy）。
这个全人源抗体的靶标是T细胞表面的受体CTLA-4。
CTLA-4抑制免疫系统对肿瘤细胞或感染原的免疫作用，可以看作是免疫反应的刹车。
一旦CTLA-4被MDX-010锁住，免疫系统的刹车被松开，T细胞被解禁，就可以攻击肿瘤细胞。
MDX-010是第一个进入临床试验的检查点抑制剂。
这个项目起源于一起1996年开始的科研合作。
合作的双方是NeXstar Pharmaceuticals公司的Alan Korman 与CTLA-4抗体之父、加州大学（伯克利）的Jim
Allison（或James Allison, 2018年诺贝尔生理或医学奖获得者）。
1998年，Medarex团队加入到这个合作中，共同开发靶向CTLA-4的抗体药。
2000年，Korman正式加盟Medarex。
他和朗博带领Medarex团队，建立、扩展了以免疫检查点为靶点的一系列项目。
就像张三丰凭借深厚的内功创立了太极拳、太极剑一样，Medarex在UltimAb技术平台的基础上又开辟了一个新天地。
而大多数制药公司当时对这个方向还懵然无知。
BMS是最早意识到免疫检查点领域之潜力的几个大公司之一。
2005年，它已经开始和Medarex共同开发MDX-010项目。
两个公司就这个项目同时开展了1个三期，6个二期，和3个一期的临床试验，评定其在黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤中的疗效。
癌症的免疫疗法并不是一个新的概念，当时已有十几家公司在探索这个途径，其中大部分在开发治疗性的癌症疫苗。
而MDX-010是最有希望率先进入市场的免疫疗法。
在一个正在进行的二期试验中，在接受3mg/kg剂量的29个黑色素瘤病人中，有两个病人的肿瘤完全消失，甚至在30个月之后还没有复发。
但MDX-010的毒性和副作用也非常大。
被激活的免疫系统除了攻击癌细胞外，也攻击病人的肠道、皮肤。
最常见的副作用是腹泻、皮疹、垂体功能减退、结肠炎、肺炎和肝功能异常等。
晚期癌症病人在没有更好的选择时，也只能忍受MDX-010带来的副作用，或寻求控制其毒性的方法。
朗博也了解MDX-010的弊端，但他认为这些弊端可以被克服。
更重要的是，他的注意力和希望已经转移到了下一代检查点抑制剂，一个隐藏在管线深处的、还没有进入临床阶段的候选药物。
在2005年，如果你和他谈起MDX-1106，他会两眼放光，滔滔不绝。
MDX-1106：革命的萌芽
1992年，日本京都大学的教授本庶佑（Tasuku Honjo，2018年诺贝尔生理或医学奖获得者
）发现T细胞表面如果过度表达一种蛋白的话，会引起细胞凋亡。
他把这个蛋白命名为PD-1。
他们团队在后续的实验里又发现，如果在小鼠中敲除PD-1基因，小鼠的免疫系统就会攻击自身的组织和器官。
也就是说，PD-1 是免疫系统的另一个刹车。
本庶佑从92年到97年期间陆续申请了几个专利，涵盖PD-1基因和蛋白，及PD-1抗体，并将这些知识产权授权给小野制药（Ono Pharmaceutical
Co.）。
本庶佑寻找工业合作伙伴的过程并不顺利——他在接触小野制药之前拜访了12家公司，探讨合作开发PD-1，但都遭到拒绝。
虽然他的专利中提到了肿瘤，但本庶佑早期关于PD-1的科研主要集中在自身免疫和感染领域。
梅奥医学中心的陈列平团队在1999年确认了PD-1蛋白的一个受体——B7-H1，又称PD-L1 。
他们又于2002年在《自然医学》上发表了具有里程碑地位的论文，报道PD-L1只在肿瘤细胞表面表达，是肿瘤细胞逃逸免疫系统的主要机制之一。
这一发现建立了用靶向PD-1的药物治疗癌症的可能性。
由于PD-1/PD-L1信号通路和CTLA-4不同，具有肿瘤选择性，用抗体阻断PD-1和其配体之间的结合在理论上不会有MDX-010那么大的副作用。
也是在2002年，Medarex启动了靶向PD-1通路的项目。
2005年Medarex与小野制药宣布合作，共同开发PD-1抗体项目。
Medarex用UltiMAb小鼠技术筛选出一个对人源PD-1蛋白有高亲和度的人源单抗。
由于靶点PD-1是T细胞表面上的蛋白，这个单抗药的的抗体亚型被置换为IgG4, 以避免对T细胞的毒性。
一般来说，IgG1和IgG3亚型更能有效地引起补体和细胞介导的裂解细胞效应，而IgG2和IgG4则只起到“靶点中和”或信号阻断的作用。
这个候选药物被编号为MDX-1106。
10年后，MDX-1106，也就是Opdivo或O药, 将癌症免疫治疗变成生物医药领域的最耀眼的前沿。
Medarex在交易中的智慧
凭借着UltiMAb技术平台，截至2005年，Medarex已经和其他制药、生物技术公司签订了50多个合作协议。
这些合作伙伴几乎涵盖了整个生物医药产业：BMS、辉瑞、诺华、雅培、安进、Centocor (强生）、礼来、MedImmune
(2007年被阿斯利康收购)……战略合作是生物医药产业得以蓬勃发展最重要的机制之一：小公司靠它获取资金，大公司靠它填补技术或产品的空白，大小公司都能获得新的知识和洞见。
Medarex和Abgenix都开展了广泛的合作，甚至发生重叠——它们俩同时和同一家大公司就不同项目开展合作并不罕见。
自从双方签署了交叉许可协议后，转基因小鼠抗体技术的知识产权不再有雷区。
与此相对比，噬菌体展示技术的专利权则比较混乱。
几个公司各自拥有部分知识产权。
客户如果想用该技术开发药物，都不确定去找哪家公司谈。
Medarex对外合作主要有3种形式：
1. 对外许可 (out-licensing)
合作方或甲方找到靶标，Medarex出售UltiMAb的使用权给甲方，甲方只能针对该药靶产生候选药物。
甲方可以在自己的实验室开发单抗药，也可以委托Medarex开发。
甲方付给Medarex的费用主要有三部分：首付和技术许可费、里程碑付款和销售提成。
一般来说，每个单抗药从研发到上市，前两部分费用加起来在7百万至1千万美元范围内，而销售提成是每年净销售额的4-6%。
如果是多靶点、多药物、多年的合作，甲方也会对Medarex进行股权投资。
Medarex也可以把自主开发的候选药物的开发权和销售权益转让给其他公司。
2. 共同开发 (joint-development)
甲方出靶点，Medarex出抗体。
双方共同承担研发、临床研究、生产、申报、销售的所有费用，也共同享受产品销售带来的利益。
3. 引进授权 (in-licensing)
Medarex作为甲方，从别的公司引进新的技术或购买新靶点的药物开发权。
也有些合作是这三种形式的综合。
第一类合作给Medarex带来了源源不断的资金，也正式奠定了UltiMAb在江湖上的地位。
其中最主要的有两个大规模的合作。
第一个是和辉瑞的合作。
从2004年起，Medarex陆续和辉瑞签订了一系列的协议。
在未来10年里，Medarex将为辉瑞提供最多50个单抗候选药。
Medarex因此获得了8千万美元现金首付，3千万股权投资，并可获得最多4亿美元的里程碑付款和超过10%的销售提成。
第二个合作决定了Medarex未来的命运。
从2005年起，百时美施贵宝（BMS）和Medarex共同开发其管线中的领头药物MDX-010（Yervoy)。
BMS承担65%的开发费用，Medarex负责其余的35%。
BMS给Medarex的首付为5千万现金，其中一半是股权投资。
Medarex在未来还有可能获得最多2.75亿美元的里程碑付款， 再加上销售额分配或提成。
为了更好地进入欧洲的合作和资本市场，Medarex于1999年在哥本哈根设立了一个子公司——Genmab。
后来Genmab逐渐成为一个独立的公司，Medarex占有的股权从起始的44%减少到2007年的11%。
但Genmab借以立足的还是Medarex转基因小鼠技术。
这些合作也让Medarex在股票市场上能够轻易地募资。
2000年3月，就在美国股市崩溃的前夕，Medarex通过在纳斯达克市场上后续发行股票一举融资3.88亿美元。
在随后的几年里，公司或者通过发行可换股债券，或者通过对外战略合作，或者通过销售自己公司或Genmab的股票，保证了公司银行账户里持有的现金不低于3.4亿美金。
Abgenix: 1997-2005
1999年1月，亚克波维茨突然从Abgenix辞职，加盟位于南加州的Agensys。
她也把XenoMouse技术平台带到了新东家（Agensys从Abgenix得到了该技术的授权）。
在之后将近20年的医药生涯中，她做过VC，担任过几家初创生物公司的CEO，包括大名鼎鼎的Kite Pharma。
同年12月，日本烟草调整战略，把XenoMouse技术相关权力返回给Abgenix。
重新整合、加强了知识产权的Abgenix也开始广泛地和其他生物技术和制药公司合作。
Abgenix的合作伙伴包括辉瑞、安进、Chiron（2006年被诺华收购），CuraGen（2009年被Celldex收购）,
HGS（2012年被GSK吞并）以及Medimmune（2007年成为阿斯利康德子公司）。
其中最主要的是两个大规模合作。
第一个是在2003年与阿斯利康签订的战略合作协议：针对癌症中的至多36个靶点，Abgenix开发抗体药，完成早期临床前实验，阿斯利康再从中选出合适的候选药物，继续开发。
Abgenix因此获得了1亿美元的股权投资，并有机会在每个蛋白药上获取最多5.1千万美元的里程碑付款。
销售提成另算。
第二个重要合作则决定了Abgenix 的命运。
2000年Abgenix和西雅图的Immunex协议共同开发ABX-EGF或panitumumab（今天市场上的Vectibix）,
一个以EGFR为靶点的单抗抗癌药。
但在2002年7月，安进因为Enbrel蛋白药的缘故而收购了Immunex, 也同时接手了这份协议。
2003年10月，双方对协议做了一些修订：双方平摊所有费用、责任和利益，但安进对ABX-EGF的开发和商业执行拥有最后决定权。
这个协议对Abgenix非常不利。
如果panitumumab不能很快上市创收，亦或安进决定再多做几个三期临床试验，财力远远比不上安进的Abgenix可能会耗尽所有资金，而被彻底拖垮。
值得庆幸的是，这种情况并没有发生。
到2005年时，panitumumab已经处于三期临床试验收尾阶段。
已有的二期临床数据显示10%的结肠癌患者经过单药治疗后出现肿瘤萎缩。
安进计划申请的第一个适应症是结肠癌的第3线治疗。
除了panitumumab, Abgenix管线里的自主研发和合作研发的单抗候选药还有9个在临床阶段。
其中比较重要的是安进的另一款防止骨质流失的蛋白药AMG162，也正在临床三期试验阶段。
它就是后来的Prolia和Xgeva。
这个合作的具体条款没有被披露，但无疑是安进后来决定收购Abgenix的另一个主要原因。
Abgenix在股市上募资也很成功，仅在2000年通过三次发行新股票募得将近7亿美金。
在2000年以后，因为美股开始下滑，Abgenix的主要募资方式调整为发行可换股债券和对外战略合作。
Abgenix通过一系列的公司收购引进了一些相关的技术：加速抗体筛选的SLAM技术、针对细胞内靶蛋白产生抗体的技术、具有酶和抗体双重属性的催化抗体技术。
然而这些技术后来并不成功，没能给Abgenix提供战略性的帮助。
2005：安进的收购
2005年12月，安进以高出市值54%的22亿美元的总价格收购了Abgenix。
安进看中的是Panitumumab项目和XenoMouse技术，以及避免将来在Denosumab (AMG162)项目上支付高额的里程碑费和销售提成。
安进对Abgenix管线中的其它项目并不感兴趣。
2006年3月，在完成了对Abgenix的并购后，安进就立刻裁掉了其83名（约25%的）员工。
2006年9月，panitumumab终于得到美国FDA批准，开始在市场上以Vectibix的商品名销售。
它的第一个被批准的适应症是结肠癌。
这是一个重要的里程碑——它标志着来自小鼠的全人源抗体第一次作为药品被批准上市。
从1994年HuMAb和XenoMouse技术建立开始，历经12年的曲折历程，转基因小鼠衍生的全人源抗体药正式登台亮相。
这仅仅只是一个开始。
两个公司开拓的技术和产品将给世界上越来越多的患者带来福音。
安进对Vectibix的前景充满了乐观，预测其最高全球销售额每年可达20亿美元。
但这个愿景从来都没有达成。
Vectibix在2017年的全球销售额只增长到6.42亿美元。
造成理想和现实的巨大差距有多种原因：安进调整战略，不再为Vectibix申请更多的适应症；靶向EGFR的竞争空间比较拥挤，竞争产品包括单抗药Erbitux和小分子药Tarceva,
要从中杀出一条血路不容易；另外，panitumumab抗体本身或许也存在问题——Panitumumab抗体是IgG2
亚型，只能起到阻断信号传导的作用，但杀死癌细胞的功能较弱（正如前文提到的，IgG1和IgG3亚型对肿瘤细胞的杀伤力更强，市场上大部分单抗药都是IgG1亚型）。
然而安进收购Abgenix绝对不是一个亏钱的买卖。
2017年，安进销售额最多的前12名产品中有4个是XenoMouse技术产生的抗体药：Prolia, Xgeva,
Vectibix和Repatha（靶向PCSK9的降脂药）。
这四个药2017年的销售额加起来达到45亿美元，占安进所有产品销售额的21%。
更重要的是，这四个产品（实际是三个单抗药，Prolia和Xgeva是同一种单抗）都是在2006年以后批准上市的，至少有三个产品的销售额还没有达到峰值。
它们代表着安进的近期未来。
Abgenix以前的母公司Cell Genesys从1998年开始陆陆续续地出售Abgenix的股票，以支持自己的运营。
Abgenix成为Cell Genesys的自动取款机。
在2000年股市泡沫破裂之前，Abgenix股价飞涨，也给Cell Genesys带来了从股市提款的好时机。
Cell Genesys拥有Abgenix的股权从最开始的56%逐步减持到12%，获益现金2.5亿美元。
在随后的几年里，Cell Geneys 又数次出售Abgenix的股票。
它的最后一笔获益是在安进收购Abgenix后得到现金6.3 千万美元。
从经济角度上看，分拆Abgenix让Cell Genesys赚得盆满钵满。
但遗憾的是，从Abgenix身上赚得的近4亿美元还是拯救不了Cell Genesys。
Cell Genesys后期的主要方向是开发以细胞为基础的癌症疫苗。
治疗性癌症疫苗将来有一天经过不断改进后一定会成功，但在21世纪第一个10年里，这个领域里的生物技术公司纷纷倒毙，留下了遍地残骸。
Cell Genesys就是其中之一。
2008年10月，Cell Genesys宣布前列腺癌GVAX疫苗的三期临床试验失败。
公司大幅裁员，股票价格跌到每股17美分。
2009年6月，Cell Genesys被BioSante公司以3800万美元的价格收购。
Medarex和Abgenix最后的比较
2005年是Abgenix独立存在的最后一年。
我们有必要在这个时间节点对两个公司在技术上做一下比较。
虽然Abgenix的Vectibix早一步上市，但或是由于亚克波维茨的过早离开，或是其它未知原因，2005年的Abgenix与Medarex相比在技术上已处于劣势，具体表现在三个方面：
1）引进技术的成功率
除了各自建立的转基因小鼠技术平台外，两个公司在1997年以后或者通过收购小公司，或者通过引进授权，都开始引进外来技术。
Medarex引进了TC小鼠技术、噬菌体展示、UPT技术（属于抗体药物耦合或ADC技术）和Potelligent技术（属于抗体依赖性细胞毒性或ADCC技术）；Abgenix引进了SLAM技术、细胞内抗体技术和催化抗体技术。
但Abgenix引进的外来技术基本都没有成功。
到2005年6月，在Abgenix的财务账目上，这三项技术的价值已几乎归零，之前对三家小公司的收购（ImmGenics, IntraImmune和Hesed
Biomed）至此都以失败告终。
4千多万美元的投资化为乌有。
而Medarex除了噬菌体展示技术没有发挥作用外，其它几项外来技术都派上了用场：TC 小鼠技术与HuMAb技术整合，成为KM小鼠技术。
到2006年9月时通过Medarex技术推至临床阶段的34个单抗候选药中，有4个来自KM技术。
ADC和ADCC技术后来也帮助构建了两个进入到临床阶段的候选药（MDX-1203和MDX-1401）。
2）Medarex在候选药物数量上的优势
2006年，全世界通过转基因小鼠技术推出的单抗药一共有37个在临床试验阶段：其中来自Abgenix技术的有11个，而来自Medarex技术的有26个。
两家按30%：70%的比例瓜分天下。
Abgenix抗体药不如Medarex的多的原因主要有两个：一是与Medarex合作的公司多，二是Abgenix在立项或选靶方面稍有逊色，以致较多项目半路夭折。
3）Medarex的卓越运作
一般来说，噬菌体展示技术与转基因小鼠技术相比在具体操作上有一个巨大的优势，就是它的抗体筛选可以自动化。
为了弥补这一缺陷，Medarex从2002年开始将从小鼠体内收集B细胞、抗体筛选、杂交瘤细胞产生的过程全部自动化。
到2005年，这一自动化过程已经成功建立并高效运转。
大量重复性、耗时、费力的工作由机器人完成，科研人员可专注于更有价值的活动。
成本降低，通量提高，Medarex可以承担越来越多的内部以及对外合作项目。
另外，每个细胞克隆都有条码标记，利于追踪。
自动化流程可以记录详细的时间表、项目进展和成本信息。
这一系统可以同时执行多个项目，并迅速生成每一个项目的成本报告，以用作向每个合作者收费的依据。
Abgenix也一直想实施自动化流程，但到了2005年还没有成功。
二者的成败也许是源于两个公司不同的自动化实施策略。
Abgenix比较激进或者说急于求成，想用一台机器一蹴而就、从头到尾自动完成所有步骤，却一直没能实现这一目标。
而Medarex则稳扎稳打，采取模块化的策略。
他们把每一步先通过不同的机械和软件系统自动化，再最后整合。
他们又允许流程有一定的灵活性。
对于不同的抗体，他们会调整个别模块，甚至使用完全不同的模块。
如果说UltiMAb技术平台的完善已让Medarex的内力提升到了第11层，从小鼠到杂交瘤的抗体制备过程的自动化则
三、疫苗凭证在哪里查询
新冠疫苗接种凭证可以在微信上查询，下面是带来的查询方法。操作工具：华为p40，安卓10。1、首先打开【手机微信】，进入到【发现】-【小程序】。2、在显示的页面上，点击选择【电子健康卡】。3、点击左侧的【健康码出示】，继续下一步的操作。4、然后点击选择【查看预防接种凭证】，会跳转到对应的页面。5、在显示的【预防接种凭证】上，可以看到接种信息。
四、七年再进化支付宝“干掉”支付宝
不必再证明你是你，支付宝一直尝试。
有成功，有失败。
支付宝布局物联网时代的新支付方式，这只是个开始。
撰文 | 蓝洞商业（ID:value_creation） 翟文婷
晚上9点多，杭州一家肯德基门口，黑压压立着20多人。
他们手拎类似公文包的东西，互相交谈着，像是在等待什么。
路人走过，忍不住回头，眼中满是好奇。
9点半，肯德基打烊。
这伙人集体冲了进去。
他们是支付宝资深数据技术专家留招的团队，20多天时间，差不多每晚准时出现在这家肯德基，9点半到凌晨2点，安装设备、调试系统。
2017年9月，这里成为全国第一家可以刷脸付的概念店。
上线头几天，留招去现场调研。
一位抱小孩的年轻妈妈来点单，他上前打算亲自推广下这个可以解放双手的新支付手段，刚开口，被误认为他不知怎么用。
年轻妈妈以身示范，亲自操作了一遍。
“本来要去教育用户，结果被用户教育了。
”留招心生欣慰，结果比他预想中要好。
以刷脸付为代表的生物识别技术是支付宝支付方式的新尝试，这或许是改变第三方支付行业格局的起点。
比如，往年双十一蚂蚁金服内部更关注容量问题。
所以那时候都在看一天能产生多少笔数、多少交易量。
后来GMV猛增，零点瞬时成交量变成最难过的关卡，峰值成为关注焦点。
每年零点的高峰期能完成几万笔一秒、十几万笔一秒还是二十几万笔一秒。
再之后，移动端兴起，移动支付占比又成为支付实力强弱最重要的一个指标。
但阿里合伙人、支付宝总裁倪行军（花名苗人凤）告诉「蓝洞商业」，“今年这些数字都不再是我们最关注的东西。
”
目光被转向的正是生物识别技术的支付使用率。
双十一线上场景中，已经超过一半以上的用户不再通过输密码支付，而是通过指纹或刷脸。
刚刚过去的2018双十一，通过支付宝指纹、刷脸支付完成的交易占比达到60.3%。
对于在支付相关技术领域深耕多年的支付宝来说，布局物联网时代的新支付方式，这只是个开始。
解放双手
2015年3月，德国汉诺威CeBIT信息及通信技术博览会开幕式现场，马云用刷脸付从淘宝网购买了一套1948年汉诺威纪念邮票。
这是外界第一次真实感知，“刷脸”时代原来如此之近。
阿里合伙人、蚂蚁金服CTO程立（花名鲁肃）向「蓝洞商业」回忆当时情景时说，“技术还处在实验室阶段，不能跟现在相比，当时没有提及商家层面的应用。
”
据说，那个时间点前后，技术团队陆续在人脸支付更新了十几个版本，不断优化用户的体验和安全性。
刷脸付很重要的是解决抗攻击，这个难关后来才突破。
但有些世界性命题目前依然无解，比如FaceID还解决不了双胞胎识别问题。
但从实验室阶段到场景应用落地，还有漫长的技术难题。
生物识别技术本身复杂度高于条码付，即便是进展最快的刷脸付，背后算法非常复杂。
首先人脸库需要积累，技术团队可能要采集无数数据，才能得到更为精确的对比算法。
此外，生物识别技依赖硬件终端的革新。
例如，刷脸付功能的手机摄像头，一个模组现在只需十几块钱，就可以达到比较好的拍摄效果。
但之前不仅像素质量低，价格也贵，无法做到大规模铺设。
即便如现在，线下刷脸付终端对摄像头要求依然比一般意义上的要高。
众多技术路径中，支付宝如何确立推行人脸方案？
其实无论是人脸还是指纹，这些手段的目的是为了识别出对方是谁。
对支付方式的创新和研究，留招总结可通过三个维度来确认：what you know（你知道什么）、what you are（你是谁），what you
have（你有什么东西）。
以前，我们一直用的都是“what you have”和“what you
know”，比如一张银行卡配上密码，但这两样东西都带来了负担，比如忘记了密码怎么办，银行卡丢了怎么办？即便在移动支付时代，依然要依赖智能手机。
理论上，最好的方法就是“what you are”。
因为脸、指纹、DNA都是被动的，对于用户来说投入的成本是最小的。
比尔·盖茨出门就不需要带名片，大家都认识他。
技术从实验室到商用，往往是渐进式的发展，它需要积累到一定程度，然后才会是跳跃式发展。
指纹识别被研究50多年，近几年才被大量应用于各种场景，因为它的通过率超过一定量级，才会被用户所信任。
人脸识别也是如此。
2016年12月前后，支付宝做了一轮突击，他们想快速提高通过率，当时主攻的是支付宝APP登录页。
基于这样的技术基础，一年后支付宝开始尝试把刷脸付应用于线下。
2017年9月，支付宝刷脸付第一次在肯德基被应用，此后一年时间内100个城市上线了100万台刷脸设备。
今年8月15日开始大规模商业化。
被遗忘的
蚂蚁金服副总裁陈亮告诉「蓝洞商业」，除了人脸外，支付宝还做过指纹、掌纹、签名、声纹等尝试，有成功有失败。
2012年愚人节，受年初《碟中谍4》上映的启发，蚂蚁金服跟大家开了个玩笑。
大意是，识别人眼的技术已经不是梦想，眼球识别、眼纹识别和虹膜识别是研究进展最快的几个方向，“视网膜支付”箭在弦上，准备好你们的眼睛了吗？
此后，每年他们都会在这天大胆想象黑科技与支付的关系，从“意念支付”到“空付”。
但不要以为，这真的就是想想而已。
支付宝投入生物识别技术最早可以追溯到2007年。
苗人凤解释，当时他们看到支付未来的两个核心方向，移动支付和全面脱媒。
更具体一些，只有生物识别技术才能帮助人不依赖媒介，达到未来无感支付的理想状态。
2011年，最先被重点研究的两个生物识别方向是虹膜和声纹。
按照留招所说你知道什么、你是谁，你有什么东西三个维度，账户安全首先要完成人自身的身份校验问题。
这两个方向被选定跟当时PC为主的历史背景有关，人与电脑交互更多停留在“视听”层面。
但最后发现，虹膜和声纹实现起来太难。
支付宝从中科院调来一台虹膜识别技术的机器，体积超大，差不多有一人高，而且据说主要应用在工业领域。
要想把这样的功能浓缩在PC摄像头里，无疑痴人说梦。
声纹也不太理想。
这项技术严重依赖周围环境，即便做出降噪处理后，如果人本身的嗓音有所变化，都会直接影响识别效果。
更何况，当时智能手机语音并未被广泛应用。
声纹随后也被pass。
2012年底，技术团队把方向转为指纹识别，与智能手机几乎同步进化爆发，指纹此后被验证为是真正可行可靠的。
不过早期体验并不似现在这般流畅。
用户要在线下收银台登陆支付宝账号，录入指纹并绑定，然后才可以快速付款。
当时支付密码复杂冗长，首次使用并不轻松。
直到2014年6月，一位华为手机使用者成为首个开通支付宝指纹支付的用户。
2015年，这个数字就增长到2000多万，当年双十一首次支持使用指纹支付。
今年，刷脸付已成主角。
快马与火车赛跑
干掉手机，解放双手，用户不需要不携带任何设备，仅通过刷脸就可以完成支付。
显而易见，速度很快，通俗点讲不用长时间排大队了。
以自助收银设备为例，用户挑选完商品，自己在设备扫码完成计价，随后根据屏幕提示，完成人脸识别和输入手机号验证，即可成功付款完成交易。
这有效缓解高峰时段结账排队现象，令收银结算效率提升50%以上。
如今，在大部分试点门店，消费者选择这种新方式进行结账的超过20%。
但如果烦恼没有那么明显，或许商家对刷脸付的渴求没有那么强烈。
毕竟这不是简单地布几台POS机，设备依然有成本和门槛，刷脸付还无法像二维码那样被广泛应用。
找到有痛点需求的商家，是支付宝刷脸付自身的痛点。
他们选取客流量最大的零售快销和医院，作为最重要的两个商业化落地场景。
前者有肯德基、卜蜂莲花这样的连锁店，后者最早的案例则是江西省人民医院。
刷脸付带动一些新客户加入支付宝。
蚂蚁金服零售行业负责人锋笙表示，卜蜂莲花在中国南部地区的连锁超市布局众多，支付宝的刷脸付和自助场景，正带来一些新增用户，他们可能由现金用户和微信支付用户转移而来。
但拉新在医院不是个明智的选择。
医院并非高频场景，而且大家都急于解决自己的问题。
蚂蚁金服医疗行业负责人老菡分析，刷脸付可能会成为撬动支付宝的一个新杠杆，但不一定在医院实现。
也许是受医院环境触动，在其他场景使用，这是一个叠加过程。
当然，除了用户心智待影响教育之外，医院比较特殊。
实际上民生项目推进一直都很难。
目前，支付宝加微信支付在医院移动支付整体渗透率不到15%。
医保难打通，这两个巨头所能切入的市场都是自费类，这是病人不能接受的痛点。
另外因为去医院的人以老人和小孩为主，移动支付本身的应用度就偏低。
一些医院仍在使用Windows系统，而支付宝的技术系统是基于安卓或者苹果OS，无法直接与医院相匹配，这就需要专门为医院单独定制一个Windows版本。
”技术团队从接受任务到排期，开发完成两个月过去了。
“我们想要推进这种前研科技的落地，需要更了解不同行业，考虑他们目前实际的数字化情况，并为此匹配人力和解决方案。
”老菡说。
留招给出的判断是，目前在技术方面已经没有任何障碍，未来将是不断复制的过程。
当火车刚出现的时候，人们组织了一场马跟火车赛跑的比赛，结果火车当时还没有马跑得快。
但火车是发展方向，人们还是要花钱修铁轨。
如果说，无线网络是“铁轨”，网银是“蒸汽火车”，二维码是“柴油机车”，刷脸付则是“高铁”。
差点被击倒
2018年的支付宝颇为自信，有着清晰的目标和高昂的士气。
但在此之前，支付宝曾有两次陷入绝境，差点被击倒。
所有人都无法忘记2010年1月21日的那次年会。
陈亮参与了整个筹备过程，他记忆更深刻，“马老师发完火，我们都懵了。
”
那一年支付宝刚刚经历了第一届双十一，有关体验方面的负面评价颇多，淘宝甚至扬言要接外部支付系统，马云在会上怒火中烧：“烂、烂、烂到极点。
”
2010年HR给支付宝技术部的评价是“自娱自乐”，这让他们一时难以接受。
当时的技术与产品、业务的沟通上出问题，这导致支付宝离客户的需求太远。
马云的这次发火，像晴天霹雳一样令支付宝在短期内陷入了迷茫，挫败感令团队士气低落。
大家开始反思，从2003年到2010年这么长时间下来，有哪些思维不对，到底应该做什么。
陈亮当时的办公室在22楼，他经常去阳台抽烟和思考。
这场“最尴尬”的年会也从组织意识形态上刺激了支付宝，迫使它做出改变。
2010年成为了支付宝的分水岭，再往后，快捷支付、余额宝等一系列产品问世。
如果说2010年是支付宝的一次自我裂变，那么2014年微信红包的“偷袭珍珠港”，则给支付宝带了更大的压力。
“对我来说，那一次不仅仅是压力问题了，而是大家都感到很无助。
”陈亮说。
那时候他的情绪很复杂，害怕，还有懊悔。
其实微信推出红包时，支付宝也同步研发，而且陈亮还参与到红包产品的设计过程。
只是微信是发红包，而支付宝则是讨红包。
当然，他们也很清楚，即便当时支付宝做出了与微信一模一样的红包产品，大概率难以改写结果，毕竟微信天然的社交关系链优势摆在那里。
微信红包一炮而红，用他们的话说， “一夜间干了支付宝八年的事”。
这令支付宝在2014年和2015年异常焦虑，“纯支付无价值”和“高频打低频”的论调一度令他们迷茫。
在经历了几次改善疲弱处境的不成功努力后，支付宝开始把更多精力放在研究用户、商户及对自身金融优势的思考上来。
2016年末的战略会，蚂蚁金服确立“放弃社交、回归支付”的策略，并且提出应当用“多维去打高频”，而不是陷在“高频打低频”的困境。
绝地反击
一份调研报告显示，大型商户例如麦当劳、肯德基、7-11便利店等，支付宝覆盖率良好，用户普遍抱怨的是，很多街边小店、小酒吧、路边的早点摊却不支持支付宝。
但二十个煎饼果子摊，日流水未必抵不过一个肯德基门店。
支付宝开始把目光投向这些曾经被忽视的小场景。
“支付没有什么选择的余地，哪里有支付场景，就必须去服务到那个场景，否则客户有需求，但你服务不到，就不得不舍弃你了。
”蚂蚁金服副总裁袁雷鸣告诉「蓝洞商业」。
2017年1月，支付宝成立移动支付事业部，主推此前覆盖薄弱的小微商户。
袁雷鸣认为，支付宝以前的使用门槛还是太高。
因为线下业态与线上并不相同。
按互联网公司的普遍逻辑：抓住20%的头部客户，就能够解决80%的市场份额。
移动支付行业也是如此。
线下业态不像线上马太效应那么明显。
前10%的商户，其交易量可能只占整体的20%-30%。
互联网已验证的逻辑，在线下未必通用。
而且线下更注重运营，但这在此前并不被重视。
蚂蚁金服1万人规模，整个运营团队却只有三四百人，服务对象是几个大客户。
线下移动支付却要以运营主导，驱动产品渠道。
“整个公司经营模式要发生很大变化，业务运营可以说脱胎换骨了。
”袁雷鸣说。
经过2017年上半年对线下支付场景的大规模覆盖，支付宝的市场占有率在2017年Q2触底回升。
艾瑞咨询统计显示，支付宝占比从一季度的54%扩大到二季度的54.5%；微信支付背后的财付通则从上季度的40%环比回落至39.8%。
0.5%的增长看似不多，但对于支付宝这种庞大体量的公司来说，其绝对值的增量将非常可观。
“2017年是力挽狂澜的一年，马云在内部把它比作《血战钢锯岭》。
”在蚂蚁金服工作了13年的袁雷鸣感叹，这一年时间里支付宝的线下覆盖商户数增长了700%，相当于在死人堆里救活人。
对他而言，以前更多是顺势而为，基于阿里平台，似乎谁都可以做到。
但2017年很不一样，在整个市场都不看好的时候，跟团队一起把局势翻盘，这给他带来更多个人成就感，“好像改变了历史进程。
”
2017年支付的收入在蚂蚁金服中占比是50%多，但随着其他业务的增长，蚂蚁金服计划未来降到20%多。
支付被定义为一项基础服务，就如同淘宝的C2C交易平台一样，不通过它获取利润，而是通过增值服务赚钱，以实现可持续发展。
不过，线下支付亦是一场持久战。
蚂蚁金服开放平台业务部总监道远认为，支付不像其他行业战争周期短，打着打着就不打了，或者犹豫了，但支付肯定会经常有过招，比如支付宝大力推进的线下刷脸付，就是一次主动进攻。
重新定义支付
2007年，阿里巴巴集团学术委员会主席曾鸣教授在阿里舟山战略会上画过一张战略图，上面是信息流、支付流、物流，底下是云计算，十年后很多业务都已成型，进化为今天的样子。
支付是商业的核心能力，也是一种基础能力。
如果从这个角度讲，蚂蚁金服过去提供普惠金融的方式服务商家和消费者。
而且，在重新定义数字时代，金融该怎么更好地自我定义。
支付作为一种创新方式，应该努力解决老百姓所有生活场景的问题。
苗人凤说，支付服务应用不应该被压缩或限制。
即便是那些没有商业化可能的场景，如果能解决用户难点，埋头做就行。
其实支付宝的很多业务都是“赔钱货”，最为典型的就是查缴办业务，例如水电煤的缴费，以及公积金的查询、业务办理等。
“水电煤缴费支付宝做了十年了，不赚钱，以后十年也不会赚钱。
”陈亮说。
2007年支付宝在内部讨论这类业务要不要做，当时的讨论非常激烈。
从商业化角度来说，这些在当时要做都是很重的业务，需要投入很多人力和财力，而且国家电网、水务局、燃气公司都是大国企，很难从中收取费用。
不过讨论下来，这种“情怀业务”支付宝还是要做，因为它实实在在令人们的生活变得更方便，是价值驱动型业务。
如果说这些基础服务更大的价值在于便民，那么支付宝对整个中国商业数字化的重新塑造，则深刻影响了中国商业社会的模样。
在商业发展史中，能够促进商业发生重大改变的契机，一个是信用体系的升级，另一个是技术革命，蚂蚁金服一直围绕这两点在做，双十一便是一个集中体现。
单纯数字的增长已经无法刺激鲁肃的神经，这个中国零售业最大的节日，已经成为商业体系的练兵场。
从最底层的技术流，到解决商业化问题的AI、解决安全问题的ROT、解决新问题的区块链，这些新技术都将在这个练兵场上试验。
数据化和数字化，只有移动支付能做到，现金是做不到的，甚至刷卡也不一定做到，因为发卡行只会告诉商家这笔交易而已。
今天的新零售，需要建立在移动支付足够的渗透率之下，然后才能去追求数字化经营。
下一代商业会从中诞生，各类卡券、电子会员卡等新营销手段会慢慢迭代出来。
从这层意义上说，支付宝促进了中国的数字化转型，而且是贴近商业场景的转型。
在支付宝不算太长的历史中，自身也经历了一次重大转型，那就是从2008年前后的PC时代，向2013年之后的移动时代转型。
如今五年过去了，移动已经变为常态，新的技术革命又处于酝酿期，这一次，生物识别与物联网（IOT）的结合将使每个人、每个物品数据化，变成传感器，万物将直接相连。
“移动花了五年时间变成常态，生物识别与IOT结合，可能也就需要三、五年时间。
”苗人凤说。
但生物识别技术在商业应用中依然还有未解难题。
支付结束，没有手机，怎么满足商家进一步的营销、运营诉求？
苗人凤解释，要么回到手机，根据提示进一步引导用户操作完成，此外也要研究当场可以做什么。
“也许其中可以诞生许多新的商业机会。
”
